淺析在胃結(jié)腸腫瘤中腫瘤標(biāo)志物的診斷價(jià)值論文
【摘要】 目的: 探討腫瘤標(biāo)志物（TM）癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、糖類(lèi)抗原CA724（CA724）、糖類(lèi)抗原CA199（CA199）在胃結(jié)腸腫瘤診斷中的應(yīng)用價(jià)值. 方法: 應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光免疫法測(cè)定106例胃結(jié)腸腫瘤、111例胃結(jié)腸良性病、92例正常對(duì)照血清中CEA, AFP,CA724和 CA199水平，通過(guò)ROC曲線(xiàn)分析和逐步logistic回歸結(jié)果的ROC曲線(xiàn)下面積（AUC），對(duì)TM單獨(dú)及不同組合方式的敏感性、特異性、Youden指數(shù)和陽(yáng)性似然比/陰性似然比進(jìn)行比較分析. 結(jié)果: 各TM在胃結(jié)腸腫瘤組的濃度顯著高于胃結(jié)腸病良性病組和正常對(duì)照組. 胃結(jié)腸良性病胃結(jié)腸惡性腫瘤中，逐步 Logistic回歸法模擬變量的AUC高于單一TM的AUC. CA724,CEA,CA199聯(lián)合應(yīng)用的敏感性、Youden指數(shù)、陽(yáng)性似然比/陰性似然比最高. 結(jié)論: 基于logistic 回歸的ROC分析可以改善診斷的準(zhǔn)確性. 在胃結(jié)腸腫瘤的鑒別診斷中，CA724,CEA及CA199聯(lián)合分析是較好組合.
【關(guān)鍵詞】 胃腫瘤 結(jié)腸腫瘤 癌胚抗原 甲胎蛋白類(lèi) 糖類(lèi)抗原CA724 糖類(lèi)抗原CA199 診斷
0引言
近年來(lái)，越來(lái)越多的腫瘤標(biāo)志物(tumor marker，TM)已在胃腸道腫瘤的篩查和輔助診斷方面顯示了其應(yīng)用價(jià)值，但如何能使多種TM合理使用以達(dá)到最佳的效果仍是目前臨床診斷急需解決的問(wèn)題. 我們分析了胃結(jié)腸腫瘤中癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)、糖類(lèi)抗原CA724(CA724)和糖類(lèi)抗原CA199(CA199)的分布，同時(shí)應(yīng)用ROC曲線(xiàn)［1-4］和 Logistic回歸［3-4］評(píng)價(jià)上述單個(gè)指標(biāo)和不同組合對(duì)胃結(jié)腸腫瘤的診斷能力.
1對(duì)象和方法
1.1對(duì)象
收集住院胃結(jié)腸惡性腫瘤106（男61，女45）例，平均年齡47.3（31～88）歲. 其中胃癌47(男29，女18)例，平均年齡48.1（38～82）歲；低分化型11例；中分化型27 例；高分化型9例；結(jié)腸癌59(男32，女27)例，平均年齡45.6（31～88）歲；Dukes A，B，C，D期 分別為9，16，23，11例. 所有病例均經(jīng)內(nèi)窺鏡檢查、手術(shù)及病理檢查確診. 另選臨床明確診斷的胃結(jié)腸良性病變組111（男82，女29）例，平均年齡44.2（21～72）歲. 其中消化性潰瘍58例，潰瘍性結(jié)腸炎53例. 正常對(duì)照組92（男55，女37）歲，平均45.7（16～83）歲，各項(xiàng)體檢指標(biāo)均正常，肝腎功能正常，無(wú)心、肺疾病，無(wú)胃腸道病變. 全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀Elecsys 2010及配套試劑（德國(guó)羅氏公司）.
1.2方法
術(shù)前或放化療前抽取患者空腹靜脈血4 mL. 凝固后以3000 r/min離心5 min，分離上清液，電化學(xué)發(fā)光免疫分析檢測(cè)血清AFP,CEA,CA724和 CA199，正常參考值分別為<13.6 mg/L，<3.40 mg/L，<6.9×103 U/L，<35×103 U/L.
統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：對(duì)各組患者TM的濃度分布進(jìn)行 KS正態(tài)性檢驗(yàn). 計(jì)算 TM中位濃度及百分位數(shù)(P25 和 P75)并進(jìn)行 KruskalWallis和MannWhitney U檢驗(yàn)；用SPSS13.0繪制ROC曲線(xiàn)并進(jìn)行逐步Logistic回歸，分析TM單一和聯(lián)合檢測(cè)對(duì)胃結(jié)腸腫瘤的鑒別診斷價(jià)值.
2結(jié)果
2.1TM正態(tài)性檢驗(yàn)對(duì)4個(gè)TM在各組患者中的統(tǒng)計(jì)學(xué)分布進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)(KolmogorovSminov test)，Z=1.39～4.58,P<0.05，屬非正態(tài)分布，以下統(tǒng)計(jì)學(xué)處理均使用非參數(shù)檢驗(yàn)(nonparametic tests).
2.2各組TM濃度除AFP(χ2=1.759,P=0.184)在3組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差別之外， 其余3個(gè)TM在3組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=39.363～80.564，P=0.000～0.001). CEA，AFP，CA724和 CA199在各組中依次升高（表1）. 表1各組血清腫瘤標(biāo)志物濃度［略］
2.3TM在各組陽(yáng)性率按參考值，胃結(jié)腸腫瘤患者的4種TM的測(cè)定結(jié)果與正常對(duì)照組相比有統(tǒng)計(jì)差異（P<0.01，表2）. 表2CEA，AFP，CA724及CA199在各組中的陽(yáng)性數(shù)及陽(yáng)性率［n（略）］
2.4胃結(jié)腸腫瘤組、胃結(jié)腸良性病組Logistic回歸和 ROC曲線(xiàn)
2.4.1胃結(jié)腸惡性腫瘤組與胃結(jié)腸良性病組血清CEA,AFP,CA724和 CA199單一變量的 ROC曲線(xiàn)TM的ROC曲線(xiàn)下面積分別為CEA：0.760(95％可信區(qū)間：0.695～0.826, P<0.001)；CA724:0.755(0.688～0.822，P<0.001)；CA199:0.670(0.597～0.743，P<0.001)；afp:0.575，p>0.058，圖1)，統(tǒng)計(jì)顯示無(wú)差異.
2.4.2逐步Logistic回歸法和模擬變量的ROC曲線(xiàn)運(yùn)用軟件逐步回歸計(jì)算出胃結(jié)腸惡性腫瘤組與胃結(jié)腸良性病組血清AFP，CEA，CA724及CA199的 Logistic回歸方程，AFP被剔除（P>0.1，P 表示根據(jù)CEA，CA724和 CA199聯(lián)合推測(cè)胃結(jié)腸惡性腫瘤發(fā)生的概率）. P= ex / ex＋1；x=-4.593 +0.393 ×ln CEA +0.171 ×ln CA724＋0.054 ×ln CA199. 用逐步Logistic回歸建立模型，通過(guò)模型中的概率值(PRE)來(lái)擬合ROC曲線(xiàn)（圖1）. 單一TM和逐步Logistic回歸曲線(xiàn)聯(lián)合三種TM預(yù)測(cè)概率的AUC如表3所示，當(dāng)4種TM單獨(dú)檢測(cè)時(shí)，CEA的AUC最大，CA724次之，AFP最小，而逐步Logistic回歸模型中（剔出AFP）聯(lián)合3種TM的AUC要大于各項(xiàng)TM單項(xiàng)檢測(cè)的AUC. 表3單一腫瘤標(biāo)志物和逐步Logistic回歸曲線(xiàn)聯(lián)合三種腫瘤標(biāo)志物預(yù)測(cè)概率的AUC（略）
2.5TM評(píng)價(jià)參數(shù)根據(jù) ROC曲線(xiàn)和逐步 Logistic回歸，計(jì)算出各指標(biāo)的敏感性、特異性、Youden指數(shù)(敏感性+特異性-1)和陽(yáng)性似然比/陰性似然比（表4）. 聯(lián)合分析：以CA724為基本指標(biāo)，在此基礎(chǔ)上與AFP，CEA，CA199指標(biāo)聯(lián)合分析，按任一指標(biāo)超過(guò)“界值”即定為胃結(jié)腸腫瘤，CA724，CEA，CA199的Youden指數(shù)、陽(yáng)性似然比/陰性似然比最高，并兼顧了較高的敏感性和特異性. 其余指標(biāo)的聯(lián)合方式雖然特異性有所上升，但敏感性等其余參數(shù)明顯下降. 表4腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合分析對(duì)胃結(jié)腸腫瘤的診斷效率（略）
3討論
CEA，AFP，CA724和 CA199對(duì)胃結(jié)腸惡性腫瘤的診斷均有一定的臨床價(jià)值［5］. CEA是傳統(tǒng)的腫瘤相關(guān)抗原，在消化道各種腫瘤中均可升高，且結(jié)果可靠穩(wěn)定，缺點(diǎn)是特異性不高；在非肝臟來(lái)源的胃結(jié)腸腫瘤中，AFP濃度升高不到21%；CA724屬糖蛋白類(lèi)癌胚胎抗原，其濃度上升與腫瘤分期(如Dukes分級(jí))有關(guān)；CA199在多種消化道腺癌中升高［5－8］.
ROC曲線(xiàn)以良、惡性胃結(jié)腸病為研究對(duì)象，以敏感性對(duì)假陽(yáng)性率(1-特異性)作曲線(xiàn)，是敏感性和特異性的綜合反映. 本文通過(guò)繪制ROC曲線(xiàn)，并比較不同TM的AUC，同時(shí)按照AUC原則提供“界值”，以保證最大限度地區(qū)別胃結(jié)腸良性病與胃結(jié)腸惡性腫瘤［4］. 用逐步Logistic回歸擬合最佳曲線(xiàn)時(shí)，AFP（P>0.1）預(yù)測(cè)價(jià)值相對(duì)較小而被剔除. 這樣得到的ROC曲線(xiàn)可以從幾何意義上直觀地反映模型擬合情況，通過(guò)曲線(xiàn)下面積定量反映Logistic模型的擬合效果，以此更好地對(duì)模型優(yōu)度與實(shí)際資料的符合情況進(jìn)行評(píng)價(jià)［1-3］. 本文方程擬合的優(yōu)度和預(yù)測(cè)效果比較理想，其預(yù)測(cè)概率ROC曲線(xiàn)的AUC為0.934.
目前TM應(yīng)用尚有不足之處，如用單項(xiàng)指標(biāo)判別，漏診率較大，在腫瘤篩查和早期診斷中有一定的局限性，但聯(lián)合檢測(cè)可以在一定程度上彌補(bǔ)［4-9］. 本文中TM組合，與單一項(xiàng)目比較，靈敏度呈上升趨勢(shì)，特異性呈下降趨勢(shì)，而Youden指數(shù)增加，以A724+CEA+CA199組合最佳. 因此對(duì)腫瘤患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)腡M聯(lián)合檢測(cè)是十分必要的［9］. 聯(lián)合分析的價(jià)值大小可用逐步Logistic回歸分析來(lái)衡量［8］. 因AFP對(duì)診斷胃結(jié)腸腫瘤價(jià)值較小，未進(jìn)入回歸模型，其余三個(gè)指標(biāo)則進(jìn)入Logistic回歸模型，此結(jié)果與兩組間TM濃度分析結(jié)果相吻合（如表1所示）. AUC和Youden指數(shù)能綜合反映TM的診斷能力，因此我們通過(guò)ROC曲線(xiàn)，以Youden指數(shù)最大為原則，首先重新設(shè)定界值，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行單一指標(biāo)和多指標(biāo)的聯(lián)合分析，得出CA724是胃結(jié)腸腫瘤研究中的最佳單一指標(biāo)，多項(xiàng)聯(lián)合分析以CA724+CEA+CA199為最好，與逐步Logistic回歸建立模型結(jié)果一致. 然而，本文logistic回歸擬合模型的效果有待在有病理學(xué)組織檢查為標(biāo)準(zhǔn)的更大患者人群中驗(yàn)證. 至于它評(píng)價(jià)胃結(jié)腸腫瘤外科治療、化療、放療的效果、判斷預(yù)后［6］、腫瘤轉(zhuǎn)移情況以及能否單獨(dú)用作療效評(píng)估［1,9-10］，還需作進(jìn)一步研究.
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