腸神經(jīng)膠質細胞控制胃腸道功能的作用分析

　　腸上皮細胞構成天然的屏障功能在外部環(huán)境和宿主之間，它是由一個連續(xù)的單層腸上皮細胞保持形成通過細胞間的連接復合體在一起，下面是小編搜集整理的腸神經(jīng)膠質細胞控制胃腸道功能的論文范文，歡迎閱讀查看。

　　腸神經(jīng)膠質細胞控制胃腸道功能的作用分析 1

　　穩(wěn)態(tài)是由克勞德和沃爾特卡農(nóng)提出的新概念，穩(wěn)態(tài)是生命的基本原則，是指機體器官在應對環(huán)境挑戰(zhàn)維持其功能的能力。胃腸道的穩(wěn)態(tài)是一個復雜的相互作用的結果，由內(nèi)腔（例如養(yǎng)分、微生物）和細胞（上皮細胞、免疫、肌肉、血管內(nèi)皮）因子之間作為一種調(diào)節(jié)的神經(jīng)內(nèi)分泌機制以控制胃腸道穩(wěn)態(tài)，腸道神經(jīng)系統(tǒng)（Enteric nervous system，ENS）是人體的第二大神經(jīng)系統(tǒng)，控制著腸道平衡，調(diào)節(jié)腸道功能如運動、營養(yǎng)吸收、免疫反應、血運等。腸神經(jīng)系統(tǒng)包含超過1億個神經(jīng)元和4~10倍的神經(jīng)膠質細胞，在過去幾十年的研究，腸神經(jīng)元控制胃腸道功能在健康和疾病狀態(tài)的進展取得了重大進展，而近年來研究顯示，腸神經(jīng)膠質細胞在胃腸道疾病以及腸道穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著核心作用。

　　1 腸神經(jīng)系統(tǒng)概述

　　腸神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）來源于神經(jīng)嵴細胞（NCC）[1]。

　　在胚胎形成和發(fā)育過程中，通過眾多信號通路的分子、轉錄因子、神經(jīng)營養(yǎng)因子和細胞外基質成分控制下，沿著胃腸道廣泛遷移，增殖、分化成胃腸神經(jīng)元和神經(jīng)膠質細胞[2—3]。腸神經(jīng)系統(tǒng)主要由縱行肌、環(huán)形肌組成的神經(jīng)叢及環(huán)形肌、黏膜層之間的黏膜下叢組成，ENS作為腸道固有的神經(jīng)系統(tǒng)，因為其復雜性和自治性，獨立控制胃腸功能而不依賴于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，常常被稱為"二次腦功能"。ENS單獨或與外源性神經(jīng)元（如交感神經(jīng)或非交感神經(jīng)）共同作用，調(diào)節(jié)腸道的幾乎所有功能，包括運動、營養(yǎng)物質的吸收、免疫反應及血運。因此，ENS 功能的改變可影響腸道穩(wěn)態(tài)進而導致腸道及腸道外疾病[4]。

　　2 EGCs概述

　　腸神經(jīng)膠質細胞（EGCs）是腸神經(jīng)系統(tǒng)的主要組成部分之一，EGCs分布于腸道全層、黏膜、黏膜下神經(jīng)叢、肌間神經(jīng)叢和肌層。主要在腸神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）的肌間和黏膜下叢的腸道神經(jīng)節(jié)，與神經(jīng)節(jié)交織成團并與節(jié)間神經(jīng)束相互連接。近年來也發(fā)現(xiàn)在腸外，如圓形肌和胃黏膜固有層，這些不同的細胞群可能代表了獨特種類和其不同的功能[5—7]，黏膜的EGCs主要參與上皮屏障功能，神經(jīng)節(jié)內(nèi)的EGCs主要作用于神經(jīng)修復，與神經(jīng)元的密切互動，支持這些細胞和膠質細胞的分化、參與神經(jīng)的發(fā)生和形成。而肌肉的腸神經(jīng)功能未能發(fā)現(xiàn)，可能與神經(jīng)纖維順利通過平滑肌相關。研究發(fā)現(xiàn)EGCs在腸道微環(huán)境中呈現(xiàn)不同的形態(tài)特征，迄今為止分為四種形態(tài)類型[8—10]：Ⅰ型或"原漿"腸膠質細胞是星形神經(jīng)節(jié)內(nèi)膠質細胞，短，不規(guī)則分枝過程類似中樞神經(jīng)系統(tǒng)的星形膠質細胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)；Ⅱ型或"纖"的EGCs是細長神經(jīng)膠質在神經(jīng)節(jié)內(nèi)纖維束，類似纖維性星形膠質細胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質；Ⅲ型或黏膜的EGCs是上皮下的神經(jīng)膠質細胞，有幾個長分枝過程；Ⅳ型或肌肉的EGCs是細長的神經(jīng)膠質細胞運行在肌肉組織的神經(jīng)纖維。

　　3 黏膜的EGCs在腸上皮屏障功能的作用

　　腸上皮細胞構成天然的屏障功能在外部環(huán)境和宿主之間，它是由一個連續(xù)的單層腸上皮細胞保持形成通過細胞間的連接復合體在一起，包括緊密連接（TJ）、縫隙連接、粘附連接和橋粒[11]，限制病原體，毒素和外源性化學物質對宿主腸道組織的侵犯。一旦這個屏障的完整性被破壞，炎癥和組織損傷發(fā)起和延續(xù)。黏膜的EGCs位于上皮細胞的邊緣，EGCs可以延伸細胞質侵入基底膜和滲透到上皮細胞與內(nèi)分泌細胞尾肢接觸[12]。黏膜的EGCs分泌的膠質源性物質如：proEGF、S—nitrosoglutathione、15d—PGJ2、TGF—β，以及神經(jīng)營養(yǎng)因子GDNF對上皮細胞具有重要的意義，影響腸上皮細胞分化、粘附、遷移和增殖[13—17]。如同星狀膠質細胞控制血管內(nèi)皮細胞的粘附功能形成血腦屏障，EGCs也在上皮屏障功能中發(fā)揮著重要的作用[18—21]。

　　LPS 是眾所周知的`是與腸道密切相關的病理過程可導致腸屏障破壞或慢性炎癥，有研究發(fā)現(xiàn)在EGCS 與腸上皮單層細胞共培養(yǎng)在 LPS 刺激下，EGCS 通過上調(diào)腸上皮細胞緊密連接蛋白和 TJ 蛋白的表達與上皮細胞緊密連接在維持腸黏膜屏障中發(fā)揮著重要的作用。同時 LPS 顯著促進 EGCs 表達iNOS，選擇性 iNOS 抑制劑能明顯提高在 LPS 刺激下的EGCS通過阻斷EGCs衍生的iNOS活性發(fā)揮的屏障保護功能[22]。

　　目前實驗和臨床研究表明 各種急性病理刺激如嚴重的創(chuàng)傷、失血性休克和內(nèi)臟的缺血再灌注，可以誘導腸黏膜損傷及腸屏障功能的損失[23]。隨著各種大手術、使用體外循環(huán)心臟手術、胸腹部血管手術、小腸移植的開展，急性腸IR刺激已經(jīng)成為一個經(jīng)常發(fā)生的現(xiàn)象，有很高的發(fā)病率和死亡率[24]。在腸道缺血缺氧再灌注的大鼠模型研究中，研究者發(fā)現(xiàn)缺血再灌注后，腸道高表達膠質細胞的特異標記物（GFAP）和膠質細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）促進腸上皮屏障的修復、高表達iNOS，同時選擇性iNOS抑制劑也能顯著提高EGCs通過阻斷EGCs衍生的iNOS活性發(fā)揮的屏障保護功能。在缺血再灌注后，腸黏膜的EGCs 同樣通過上調(diào)腸上皮細胞緊密連接蛋白和 TJ蛋白的表達與上皮細胞緊密連接在維持腸黏膜屏障中發(fā)揮著重要的作用[21]。

　　腸黏膜的EGCs在生理和病理（炎性刺激、應激刺激等）的微環(huán)境下，可以通過上調(diào)腸上皮細胞緊密連接蛋白和TJ蛋白的表達或是分泌神經(jīng)源性物質來保護腸上皮屏障。

　　4 神經(jīng)節(jié)內(nèi)的EGCs神經(jīng)保護或修復作用

　　近年來研究發(fā)現(xiàn)，EGCs 中參與很多重要的作用如：釋放神經(jīng)活性物質（還原谷胱甘肽、ATP、15d—PGJ2），參與神經(jīng)遞質的前體的合成（L—精氨酸、谷氨酰胺合成酶、γ—氨基丁酸）和表達神經(jīng)遞質受體（P2Y1，2，4 、α2—AR、mGLuR5、PAR1/2），隔離和降解細胞外神經(jīng)活性物質（PEPT2、GAT2），參與神經(jīng)膠質的活化與形成等，從而有助于神經(jīng)元—膠質細胞的對話和神經(jīng)傳遞。EGCs具有免疫特性[25]，參與上皮屏障功能[13—17]和產(chǎn)生神經(jīng)保護作用[26—27]。

　　EGCs 在腸道介導的保護作用涉及不同的機制，包括：（1）谷胱甘肽依賴的途徑。在神經(jīng)元的胞外環(huán)境，EGCS通過合成和釋放GSH調(diào)節(jié)的抗氧化反應（例如，清除 H2O2）。在神經(jīng)元的胞內(nèi)環(huán)境，EGCS 通過介導的部分 L—PGDS 和釋放 15d—PGJ2，增加了 Nrf2和GCLC的釋放表達，從而提高腸神經(jīng)元GSH水平的表達。因此，EGCS直接或間接作用在腸道神經(jīng)元調(diào)節(jié)中發(fā)揮核心作用。（2） EGCS 釋放腸道保護介質GDNF，通過磷脂酰肌醇—3—激酶/絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶介導的 （PI3K/AKT）減少細胞凋亡。（3）EGCS 在細胞外環(huán)境阻礙興奮性毒性去除 GABA 和Glu，通過不同的轉運蛋白（GAT2；GLT1）去除 GABA和Glu[28]。 此后，谷氨酰胺合成酶（GS）在 EGCS轉換為谷氨酰胺谷氨酸 （Gln），與半胱氨酸谷胱甘肽酶底物通過 GCLC。最后，GABA 能被轉化為谷氨酸GABA 轉氨酶，參與神經(jīng)遞質前體的合成。

　　近幾十年來的研究通過體內(nèi)和體外實驗來證實EGCs 在神經(jīng)元的保護作用。在體內(nèi)研究中，在轉基因小鼠敲除EGCs引發(fā)爆發(fā)性回腸炎，其聯(lián)合產(chǎn)生機制可能是由于腸道運動受損（神經(jīng)元丟失）、上皮細胞屏障的改變（EGCS直接敲除）和內(nèi)腔的因素（如細菌過度生長）[29]。在GFAP—HA，CL4—TCR基因改造模型中，EGCs的選擇性凋亡通過腸道炎癥機制參與CD8+T 細胞介導的細胞毒免疫反應[30]。在線粒體轉錄因子 A 基因敲除動物模型（TFAM），類似于人類假性腸梗阻，發(fā)生嚴重的腸道運動功能障礙與隨之發(fā)生腸道神經(jīng)元和EGCs的缺失。提示線粒體功能障礙在神經(jīng)元和膠質細胞變性中起到了主要的作用[31]。

　　這些研究結果表明，神經(jīng)膠質細胞在調(diào)節(jié)ENS的可塑性和功能的發(fā)揮重要的作用。體外研究中，在神經(jīng)元細胞系與EGCs的共培養(yǎng)模型中，用腺病毒轉染大鼠的腸神經(jīng)系統(tǒng)，腸神經(jīng)元的特異性烯醇化酶的釋放顯著增加，并減少胡陽性神經(jīng)元的表達。確定的GFAP和SOX10標記的EGCs出現(xiàn)了混亂和缺失[32]。這些數(shù)據(jù)表明EGCs參與了神經(jīng)的形成與存活。EGCs釋放的多種營養(yǎng)因子在神經(jīng)元發(fā)育、存活和分化中起著重要的神經(jīng)保護作用。EGCs介導多元化的保護機制在腸道中起著神經(jīng)保護的作用。

　　5 肌肉層的EGCs

　　目前對肌肉的EGCs的研究比較有限，其形態(tài)細長運行在肌肉組織的神經(jīng)纖維，可能與神經(jīng)纖維順利通過平滑肌層相關。嘌呤P2X7受體表達肌肉層。在TNBS 造成的潰瘍性結腸炎模型研究中，在潰瘍性結腸炎組肌間神經(jīng)叢免疫組化顯示神經(jīng)元P2X7受體密度下降，P2X7受體的存在EGCs，表明P2X7受體在膠質細胞發(fā)育的作用。在IBD患者中，腸神經(jīng)元細胞死亡通過激活神經(jīng)信號復雜的由P2X7受體（p2x7rs）—pannexin 1 （Panx1）通道，隨后腸動力異常，代表了一種新的保護策略在改善IBD相關運動功能障礙的進展[33—34]。

　　6 展 望

　　盡管EGCs有不同的胚胎起源，且位于腸道不同的區(qū)域，但它們都有許多共同的特點，形態(tài)大部分類似于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的星狀膠質細胞，表達星狀膠質細胞一樣的特定標記物GFAP和S100B。在腸道不同分布的EGCs代表了其不同的亞群和所不同的獨特功能，都在腸道內(nèi)壞境穩(wěn)態(tài)（運動、吸收、分泌、腸屏障功能）中發(fā)揮核心的作用，EGCs能差異性的應答不同微生物（益生菌、有害菌）的刺激，表達微生物的模式識別受體（如TLR2、TLR4等）提示EGCs是腸道菌群的主要靶細胞，在控制腸道微生物動力學，EGCs是直接或是中間作用細胞是未知的[35，37]。EGCs在響應于有害菌刺激，可以表達主要組織相容性復合體MHC classⅡ類分子和共刺激分子（cd80、Cd86）等，提示EGCs在介導腸道免疫發(fā)揮著重要的作用[25，36]。深入研究了解微生物和EGCs間的相互影響和作用，揭示共生微生物與人類宿主的神經(jīng)和免疫系統(tǒng)的聯(lián)系，有助于闡明其發(fā)病機制和致病性，為胃腸道疾病提供新的治療策略。

　　腸神經(jīng)膠質細胞控制胃腸道功能的作用分析 2

　　腸神經(jīng)膠質細胞（Enteric Glial Cells, EGCs）是胃腸道神經(jīng)系統(tǒng)（Enteric Nervous System, ENS）的重要組成部分，長期以來被視為神經(jīng)纖維的 “支持細胞”，但近年研究證實，其在胃腸道動力調(diào)節(jié)、消化吸收、屏障維護及免疫穩(wěn)態(tài)調(diào)控中發(fā)揮著不可替代的主動調(diào)控作用，是維系胃腸道功能穩(wěn)定的核心細胞群體之一。

　　一、腸神經(jīng)膠質細胞的生物學特性與分布基礎

　　EGCs 起源于神經(jīng)嵴細胞，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的星形膠質細胞同源，主要分布于胃腸道全層，按解剖位置可分為黏膜下叢 EGCs、肌間叢 EGCs 及黏膜層 EGCs，不同區(qū)域的 EGCs 在形態(tài)與功能上存在特異性：

　　肌間叢 EGCs：圍繞腸肌間神經(jīng)節(jié)分布，形成網(wǎng)狀結構包裹神經(jīng)元，通過縫隙連接與神經(jīng)細胞、平滑肌細胞建立緊密聯(lián)系，為后續(xù)動力調(diào)控奠定結構基礎；

　　黏膜下叢 EGCs：分布于黏膜下層神經(jīng)節(jié)及腺體周圍，直接接觸胃腸上皮細胞與血管，參與消化液分泌及營養(yǎng)物質轉運的調(diào)節(jié)；

　　黏膜層 EGCs：深入胃腸黏膜固有層，與上皮細胞、免疫細胞（如巨噬細胞、樹突狀細胞）形成交互網(wǎng)絡，是胃腸道屏障功能與免疫調(diào)節(jié)的 “前沿細胞”。

　　EGCs 可合成并釋放多種信號分子，如膠質源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）、神經(jīng)營養(yǎng)素 - 3（NT-3）、一氧化氮（NO）、前列腺素 E2（PGE2）等，這些分子既是其與周圍細胞通信的 “媒介”，也是其調(diào)控胃腸道功能的核心效應物質。

　　二、腸神經(jīng)膠質細胞對胃腸道動力的調(diào)控作用

　　胃腸道動力（如蠕動、分節(jié)運動）是食物消化與排空的基礎，依賴 ENS 與平滑肌細胞的協(xié)同作用，而 EGCs 通過多重機制參與這一過程的精準控制：

　�。ㄒ唬┱{(diào)節(jié)腸神經(jīng)元活性，維持神經(jīng)信號傳導

　　EGCs 通過縫隙連接（主要由連接蛋白 43 構成）與腸神經(jīng)元形成功能網(wǎng)絡，一方面為神經(jīng)元提供代謝支持（如轉運葡萄糖、乳酸，維持離子穩(wěn)態(tài)），確保神經(jīng)信號正常產(chǎn)生；另一方面通過釋放 GDNF、NT-3 等神經(jīng)營養(yǎng)因子，促進膽堿能神經(jīng)元（釋放乙酰膽堿，促進平滑肌收縮）與氮能神經(jīng)元（釋放 NO，抑制平滑肌收縮）的存活與功能平衡。

　　研究發(fā)現(xiàn)，當 EGCs 功能受損（如化學誘導其凋亡）時，腸神經(jīng)元數(shù)量減少，膽堿能信號減弱，小鼠出現(xiàn)明顯的腸道蠕動減慢、排便延遲，證實 EGCs 是腸神經(jīng)信號傳導的 “穩(wěn)定器”。

　�。ǘ�）直接作用于平滑肌細胞，調(diào)控收縮節(jié)律

　　除間接通過神經(jīng)元外，EGCs 還可直接與胃腸道平滑肌細胞交互：當 EGCs 受刺激（如機械牽拉、炎癥因子激活）時，會釋放 PGE2 與 NO，其中 PGE2 可激活平滑肌細胞的 EP3 受體，促進鈣離子內(nèi)流，增強平滑肌收縮；而 NO 則通過激活鳥苷酸環(huán)化酶，降低細胞內(nèi)鈣離子濃度，抑制收縮。這種 “雙向調(diào)節(jié)” 機制使 EGCs 能根據(jù)胃腸道內(nèi)環(huán)境變化（如食物充盈度），實時調(diào)整平滑肌運動強度，避免動力過強（如痙攣）或過弱（如麻痹）。

　　三、腸神經(jīng)膠質細胞對消化吸收功能的支持與調(diào)控

　　胃腸道的核心功能是消化食物并吸收營養(yǎng)物質，EGCs 通過調(diào)控消化液分泌與腸道上皮轉運功能，保障這一過程高效進行：

　�。ㄒ唬┐龠M消化液分泌，優(yōu)化消化環(huán)境

　　EGCs 通過與黏膜下神經(jīng)節(jié)的迷走神經(jīng)末梢交互，調(diào)控胃腸腺體分泌：在胃內(nèi)，EGCs 釋放的 GDNF 可激活迷走神經(jīng)膽堿能纖維，促進胃壁細胞分泌胃酸；在小腸，EGCs 通過感知腸道內(nèi)營養(yǎng)物質（如葡萄糖、氨基酸）的濃度變化，釋放 NT-3，刺激小腸腺分泌胰蛋白酶、脂肪酶等消化酶，同時調(diào)節(jié)膽汁酸的腸肝循環(huán)，提升脂肪的消化效率。

　　此外，EGCs 還可通過維持腸道 pH 穩(wěn)定（如分泌碳酸氫鹽轉運體），為消化酶活性提供適宜環(huán)境，避免強酸或強堿對消化功能的破壞。

　�。ǘ�）增強腸道上皮轉運能力，促進營養(yǎng)吸收

　　腸道上皮細胞（如小腸絨毛上皮細胞）是營養(yǎng)吸收的 “關鍵載體”，其轉運功能依賴細胞間緊密連接的完整性及轉運蛋白（如葡萄糖轉運體 GLUT2、氨基酸轉運體 SGLT1）的表達。

　　EGCs 通過釋放表皮生長因子（EGF）與轉化生長因子 -β（TGF-β），一方面促進上皮細胞增殖與分化，維持絨毛結構完整；另一方面上調(diào) GLUT2、SGLT1 的表達，加速葡萄糖、氨基酸等營養(yǎng)物質從腸腔轉運至血液。研究顯示，在營養(yǎng)不良小鼠模型中，補充 EGCs 來源的 EGF 可顯著提升腸道對葡萄糖的吸收效率，改善小鼠體重下降情況，證實 EGCs 是腸道吸收功能的 “增強劑”。

　　四、腸神經(jīng)膠質細胞對胃腸道屏障功能的維護作用

　　胃腸道屏障（由上皮細胞、緊密連接、黏膜層構成）是抵御腸道菌群入侵、防止有害物質吸收的 “防線”，EGCs 通過多重機制維持屏障完整性：

　　（一）加固上皮細胞緊密連接，減少屏障滲漏

　　緊密連接（由 occludin、claudin 蛋白構成）是上皮屏障的核心結構，EGCs 通過釋放 TGF-β 與膠質細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，促進上皮細胞合成 occludin 與 claudin-1，增強細胞間連接的'緊密性；同時，EGCs 可清除上皮細胞產(chǎn)生的活性氧（ROS），減少氧化應激對緊密連接的破壞。

　　當 EGCs 功能缺失時（如基因敲除連接蛋白 43），小鼠腸道上皮緊密連接蛋白表達下降，腸道通透性增加，出現(xiàn)內(nèi)毒素血癥，提示 EGCs 是腸道屏障的 “修復者”。

　　（二）調(diào)控黏膜免疫，抵御菌群入侵

　　EGCs 與腸道黏膜層的免疫細胞（如巨噬細胞、樹突狀細胞）形成 “免疫 - 膠質網(wǎng)絡”，通過釋放抗炎因子（如 IL-10、TGF-β）抑制過度免疫反應，同時在菌群失衡時，通過表達模式識別受體（如 TLR4）感知致病菌（如大腸桿菌）的脂多糖，激活后釋放趨化因子（如 CXCL1），招募中性粒細胞清除病原體，避免炎癥擴散。

　　臨床研究發(fā)現(xiàn)，炎癥性腸�。↖BD）患者腸道黏膜中 EGCs 數(shù)量減少，抗炎因子分泌不足，而補充 EGCs 可緩解腸道炎癥，降低黏膜損傷程度，證實其在腸道免疫穩(wěn)態(tài)中的核心作用。

　　五、總結與展望

　　腸神經(jīng)膠質細胞并非傳統(tǒng)認知中的 “輔助細胞”，而是胃腸道功能的 “多面調(diào)控者”—— 從動力調(diào)節(jié)到消化吸收，從屏障維護到免疫平衡，EGCs 通過與神經(jīng)元、平滑肌細胞、上皮細胞及免疫細胞的復雜交互，構建起胃腸道功能的 “調(diào)控網(wǎng)絡”。

　　目前，針對 EGCs 的研究仍在深入，未來若能進一步明確其在疾病狀態(tài)（如腸易激綜合征、IBD、胃腸動力障礙）中的功能變化機制，開發(fā)靶向 EGCs 的干預手段（如神經(jīng)營養(yǎng)因子補充、縫隙連接調(diào)節(jié)劑），將為胃腸道疾病的治療提供新的思路與靶點，推動胃腸病學領域的發(fā)展。

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